皮膚科王修含醫師: 治療酒糟藥物-Brimonidine(Mirvaso/敏立紓凝膠)

治療酒糟泛紅藥物-Brimonidine (台灣TFDA許可名稱敏立紓凝膠/Mirvaso)

皮膚科王修含醫師

酒糟(rosacea，又稱為玫瑰斑、酒渣)會產生臉部紅斑、血管擴張、膿皰、丘疹、刺癢、灼熱等症狀，傳統上這種症狀的緩解方式包括冰敷、染料雷射(例如俗稱的「櫻花雷射」)等。目前酒糟的外用治療藥物包括：
1. 紅斑血管擴張型酒糟(erythematotelangiectatic rosacea)：
血管擴張與紅斑可塗抹brimonidine(台灣TFDA許可名稱敏立紓凝膠/Mirvaso) 治療。
2. 丘疹膿皰型酒糟(papulopustular rosacea) ：
對於發炎性的丘疹膿皰病灶，則可使用Ivermectin (Soolantra/舒利達乳膏，又稱為伊維菌素/愛獲滅/ ivermectin，驅蟲藥)、metronidazole(美鞭達挫/ 硝基嘧唑乙醇/ 甲硝唑/ 甲硝達唑/ 甲硝基羥乙唑/ 咪唑尼達，驅蟲藥)或杜鵑花酸(azelaic acid)(J Dtsch Dermatol Ges. 2016 Dec;14 Suppl 6:17-27.)。

Brimonidine凝膠(brimonidine tartrate gel 0.33%/ Mirvaso Gel, Galderma Laboratories, LP, Fort Worth, TX)於2013年通過美國食品藥物管理局核可，用於治療酒糟(rosacea，又稱為玫瑰斑、酒渣)造成臉部紅斑的症狀治療，傳統上酒糟的血管擴張與紅斑症狀的緩解方面，常用冰敷、染料雷射，然而雷射並無法根除酒糟，而外用藥膏的效果較為有限或無效，所以Mirvaso(brimonidine)外用藥物的出現為皮膚科治療學上的一大進展 (註：Mirvaso(brimonidine)亦無法根除酒糟)。由台灣衛生福利部食品藥物管理署的資料庫查詢，此藥品已於2015年5月取得許可證於台灣上市，中文名稱為「敏立紓凝膠」(衛部藥輸字第026550號，Mirvaso 3 mg/g凝膠)，此藥物目前台灣健保並不給付，屬於醫師處方藥品，與成藥不同，不可直接至藥局購買，且因尚屬藥品專利期間，價格較為高昂。
警語：Mirvaso(brimonidine)無法根除酒糟，亦有其可能的副作用，請務必由醫師診察後，確定符合適應症才開始使用！

註：筆者(王修含醫師)關於Mirvaso上市後迄今的個人臨床心得：Mirvaso較安全的用法是「僅使用於將要出席重要場合前」或是「泛紅症狀比較嚴重時(不是每天都無差別地使用)」。(詳見後述分析)

作用機轉

Brimonidine為高度選擇性之α2腎上腺素受體促進劑(α2-adrenergic receptor agonist)，因此相對α1腎上腺素受體而言，此藥物對α2腎上腺素受體之選擇性高1000倍。Brimonidine tartrate(中文名稱：酒石酸溴莫尼定)，原本用於降低高眼壓症與開角型青光眼症患者的眼壓，此種高度選擇性α2腎上腺素受體促進劑若塗抹在臉部，能使皮膚的血管收縮，減少酒糟造成的紅斑。通常塗抹擦了30分鐘以上紅斑就會消退，效果最長可維持12小時。
(註：在筆者(王修含醫師)的經驗中，雖然原廠資料顯示Mirvaso(brimonidine敏立紓凝膠)退紅效果最長可維持12小時，但亦有少數患者只維持4小時多，有些人則可能超過12小時，每個人的持續時間並不相同)

Mirvaso(brimonidine)的副作用與注意事項

Mirvaso(brimonidine)的安全性與有效性如何？適合所有的酒糟病患嗎？
關於Mirvaso(brimonidine)藥物需注意的問題：
1. 酒糟多種類型，Mirvaso(brimonidine)通過的適應症僅針對酒糟造成的「皮膚泛紅」，亦即紅斑血管擴張型酒糟(erythematotelangiectatic rosacea)，無法廣泛用於各種類型的酒糟。

2. Mirvaso(brimonidine)藥物雖然對酒糟紅斑可能有相當程度的效果，但屬短期效應(通常維持數小時)，並無法永久根除酒糟。

3. 藥物不良反應通報資料中，Mirvaso(brimonidine)常見的不良反應為潮紅(flushing, 3%)、紅斑(erythema, 4%)、皮膚燒灼感(skin burning sensation, 2%)與搔癢症，在臨床試驗中這些反應共發生於1.2至3.3%的病患(註：「常見」的定義為發生率 ≥ 1/100至< 1/10之間)。(資料來源：原廠中文與英文仿單，http://www.galdermausa.com/PI/MirvasoPI.pdf )

然而潮紅與紅斑不良反應的比率可能高於上述資料，有文獻記載，有10%的使用者會發生潮紅，而8%的使用者則出現紅斑的不良反應。(Dermatol Online J. 2015 Jan 1;21(3).)

4. 國際學術文獻上關於Mirvaso(brimonidine)副作用的案例報告：
(1) 曾有酒糟病患每天使用Mirvaso(brimonidine)後，酒糟泛紅獲得極大的改善，但於第二周開始，在幾小時藥效退除後，基礎值的皮膚泛紅(baseline erythema)卻逐漸變得比原來更為嚴重。此案例在使用Mirvaso(brimonidine)後1-4小時的初期會有「漂白」(blanching)的改善效果，但在塗抹12-13小時後，臉部卻變得比原本更紅，只能靠再度使用Mirvaso(brimonidine)緩解，此現象在徹底停用Mirvaso(brimonidine)後消失。因此該論文作者命名此現象為「藥物性皮膚炎」(dermatitis medicamentosa)，並建議此藥物僅使用於將要出席重要場合前，不要長期持續每天使用。(Dermatol Online J. 2015 Jan 1;21(3).)

(2) 曾有酒糟患者於2年期間使用Mirvaso(brimonidine)相當有效，但於長期使用後，卻發生「反常性紅斑反應」(paradoxical erythema reaction)的現象，因此該藥物長期治療的有效性與安全性，仍應追蹤觀察。(J Drugs Dermatol. 2016 Jun 1;15(6):763-5.)

(3) Mirvaso(brimonidine)可能對少數病患會誘發過敏性接觸性皮膚炎。(Contact Dermatitis. 2016 Jun;74(6):378-9.與Contact Dermatitis. 2015 Dec;73(6):366-7.)

5. 在台灣的狀況(筆者個人診療經驗)：
由於此藥物於2015年5月才在台灣上市，相關臨床反應尚待觀察追蹤。在筆者(王修含醫師)個人的臨床經驗中，曾遇到下列狀況(註：此為少數案例，不代表所有的人使用此藥皆有這些狀況)：
(1) 有患者初期效果良好，但使用一段時間後藥效變差。
(2) 曾有少數患者有接觸性皮膚炎的狀況。
(3) 曾有患者每天使用2次(註：原廠建議用法是每天使用一次)，連續塗抹三周Mirvaso(brimonidine敏立紓凝膠)後，開始出現類似Dermatol Online J. 2015年文獻上的副作用，亦即剛擦藥時效果很好，幾小時後反而酒糟症狀惡化，經過2小時之後消退，停用5天藥物後恢復正常。

以google搜尋台灣患者相關的狀況，有網友反應Mirvaso(brimonidine)「使用了三週效果在副作用之前都不錯，但是......有副作用，會突然整個發作，燒灼感和紅到發紫，約1至2個小時才慢慢消紅。」(來源：http://webptt.com/m.aspx?n=bbs/BeautySalon/M.1449227501.A.78C.html)

筆者(王修含醫師)的心得建議：

1. Mirvaso(brimonidine)為治療酒糟紅斑的有效藥物，是酒糟治療上的重大突破，最安全的用法是「僅使用於將要出席重要場合前」或是「泛紅症狀比較嚴重時(不是每天都無差別地使用)」。若想長期持續每天使用，則需密切觀察是否有副作用的現象，若有副作用發生，宜停用並請皮膚科醫師診察。
2. 若想長期使用Mirvaso(brimonidine)，請依原廠Galderma高德美藥廠下列建議，避免用藥期間的皮膚不適感：
(1) 先少量使用：初期前1-2周，只局部塗抹一個單位(約一個豌豆大小的藥膏量)
(2) 先由小範圍使用：先選臉上一處泛紅的位置，試用Mirvaso(brimonidine)，並注意務必均勻塗抹，然後再逐漸擴大使用範圍。
(3) 減少使用頻率：初期先每2-3天塗抹一次Mirvaso(brimonidine)，並注意生活細節，避開誘發酒糟的常見因素，然後再逐漸增加至每日使用一次。
若出現副作用，請停用Mirvaso(brimonidine)，並至皮膚科門診讓皮膚科醫師診療。

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官方資料庫的仿單資料

由台灣衛生福利部食品藥物管理署的資料庫，查閱原廠(高德美有限公司台灣分公司)提供的仿單，可獲得以下資訊：

Mirvaso藥品每公克的凝膠含3.3 mg brimonidine，相當於5 mg brimonidine tartrate，且每公克凝膠含1 mg methylparahydroxybenzoate (E218)及55 mg丙二醇的賦形劑，外觀為白色至淡黃色不透明水性凝膠。建議的用法用量與給藥方式為每24小時塗抹一次，直到臉部紅斑症狀消失。最大每日建議劑量為總重量1 g的凝膠，分成5小份豆狀份量均勻塗抹。此藥品對於駕駛與操作機械能力並無影響，或影響極小。其它相關資訊，整理如後文，敬請參閱(以下內容，引用自食藥署資料庫中，由高德美公司提供的仿單)。
註：由台灣衛生福利部食品藥物管理署的資料庫查詢，此藥品已於2015年5月取得許可證於台灣上市，中文名稱為「敏立紓凝膠」(衛部藥輸字第026550號，Mirvaso 3 mg/g凝膠)，網路上有些人誤稱為「敏立舒」，然而TFDA之登記資料應為「敏立紓」。

Brimonidine適應症

Brimonidine核可的適應症為成人酒糟臉部紅斑的症狀治療，但用於65歲以上病患的經驗有限，且目前尚未確立使用於兒童與18歲以下青少年的安全性與療效，由於有嚴重的全身性安全風險，因此禁用於未滿2歲的兒童。在2至12歲的年齡群組中，亦曾發現有brimonidine全身性吸收的相關安全性疑慮，故此藥物不應用於2至18歲的兒童或青少年。

給藥方式

1. 僅可塗抹於臉部皮膚。

2. 在臉部5個區域的皮膚各塗抹少量豆狀份量的藥品：額頭、下巴、鼻子、兩頰。

3. 平滑且平均地塗抹於整個臉上形成一薄層，但需避開眼睛、眼瞼、嘴唇、嘴巴及鼻內黏膜。

4. 塗抹brimonidine藥品後應立即洗手。

5. 此藥可與其他皮膚藥品併用，治療酒糟的發炎病灶，並可與化妝品同時使用。但其他藥品不應於每天塗抹brimonidine前立即塗抹；應等到brimonidine吸收後才能再行塗抹。

禁忌症

1. 對活性物質或賦形劑過敏。

2. 未滿2歲的兒童。

3. 接受單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如：selegiline或moclobemide)治療的病患4. 正在使用影響正腎上腺素傳輸之三環(如imipramine)或四環(如maprotiline、mianserin或mirtazapin)抗憂鬱劑的病患。

特殊警語及使用注意事項

1. Brimonidine不應塗抹於刺激皮膚或開放性傷口處。

2. 若發生重度刺激或接觸性過敏，應停止此藥品的治療。

3. 紅斑及潮紅：

Brimonidine外用凝膠的效果在開始使用後依時間減弱。有部份患者曾被報告紅斑及潮紅會比原本的基準線更加嚴重的方式出現。大多數病例在開始治療的第2週觀察到有此現象。潮紅現象出現的時間取決於brimonidine的使用時間，大約在使用後的30分鐘到幾個小時間開始出現。在大多數情況下，紅斑及潮紅會在停止使用brimonidine後消退。如果紅斑出現惡化，應停止使用brimonidine外用凝膠。

緩和症狀的措施，如冷卻患部及使用NSAID和抗組織胺，可能有助於減輕症狀。

曾有報告在恢復brimonidine給藥後出現加重紅斑和潮紅復發情形。

在因加重紅斑和潮紅而短暫停藥後，計畫重新恢復全臉使用brimonidine前，應在臉部選取一個小區域施以brimonidine至少一天作測試。

若病患有下列病症，與其他全身性α腎上腺素受體促進劑併用時，可能促發此類藥品的不良反應：

患有重度或不穩定型或未獲控制的心血管疾病；

患有憂鬱症、腦或冠狀動脈供血不足、雷諾氏現象、姿勢性低血壓、血栓閉塞性脈管炎、硬皮症或修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)。

4. 本藥品含methylparahydroxybenzoate (E218)，可能導致過敏反應(可能延遲發作)，以及丙二醇，可能導致皮膚刺激。

Brimonidine與其他藥品的交互作用

1. 禁用於正在接受單胺氧化酶(MAO)抑制劑治療的病患，以及正在使用影響正腎上腺素傳輸之三環或四環抗憂鬱劑治療的病患。

2. 應考慮到與中樞神經系統抑制劑(酒精、巴比妥酸鹽、鴉片類藥物、鎮靜劑或麻醉劑)產生加成或促效作用的可能性。

3. 目前並無塗抹brimonidine後兒茶酚胺的循環濃度資料。建議若正在使用可能影響循環性胺類(如chlorpromazine、methylphenidate、reserpine)代謝或吸收的物質時，應特別小心。

4. 建議在開始併用(或改變其劑量)可能與α腎上腺素受體促進劑產生交互作用或干擾其活性之全身性物質(即腎上腺素受體的促進劑或拮抗劑，如isoprenaline、prazosin，不論其劑型為何)時，應特別小心。

5. Brimonidine可能導致某些病患出現臨床不顯著的血壓降低。因此，如抗高血壓藥物和/或強心苷等藥品與brimonidine併用時，應特別小心。

生育力、懷孕與哺乳方面的資訊

1. 懷孕

目前尚無關於懷孕女性使用brimonidine的資料，或資料相當有限。生殖毒性相關動物試驗並未顯示有直接或間接的有害影響。最好不要在懷孕期間使用Mirvaso。

2. 哺乳

目前並不知道brimonidine及其代謝產物是否會分泌到人類乳汁中。無法排除會對新生兒/嬰兒造成風險。Mirvaso不應於哺乳期間使用。

3. 生育力

在動物物種中，brimonidine並未構成任何特殊的生殖或發育危險。

Brimonidine可能的不良反應

1. 安全性概況摘要

最常通報的brimonidine不良反應為紅斑、搔癢症、潮紅及皮膚灼熱感，在臨床試驗中這些反應共發生於1.2至3.3%的病患。這些反應通常為輕度至中度，且通常不需要停止治療。在老年受試者族群及18至65歲的受試者間，並未觀察到具有意義的安全性概況差異。

2. 上市後藥品不良反應通報

曾有brimonidine上市後通報紅斑加重、潮紅及皮膚燒灼感等不良反應。

3. 不良反應列表

不良反應依系統器官分類及發生率，以下列慣例列出：非常常見(≥ 1/10)、常見(≥ 1/100至< 1/10)、不常見(≥ 1/1,000至< 1/100)、罕見(≥ 1/10,000至< 1/1,000)、非常罕見(< 1/10,000)、未知(無法從現有資料估計)，此乃臨床試驗中使用Mirvaso治療下的通報(請參閱表1)。

不良反應系統器官分類		發生率	不良反應
神經系統疾病		不常見	頭痛、感覺異常
眼部疾病		不常見	眼瞼水腫
血管性疾病		常見	潮紅
呼吸、胸腔與縱膈疾病		不常見	鼻塞
胃腸道疾病		不常見	口乾
皮膚與皮下組織疾病		常見	紅斑、搔癢症、皮膚燒灼感
不常見			痤瘡、過敏性接觸性皮膚炎、接觸性皮膚炎、皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚疼痛、皮膚不適、丘疹性皮疹、酒糟鼻、皮膚刺激、皮膚發熱、臉部腫脹、蕁麻疹
全身性疾病與給藥部位症狀	不常見		感覺燥熱、四肢冰冷

*不良反應來自上市後通報。

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以上資料來源：台灣衛生福利部食品藥物管理署資料庫 http://www.fda.gov.tw/

西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢

許可證詳細內容

＊＊＊衛部藥輸字第026550號＊＊＊

註銷狀態

註銷日期

註銷理由

有效日期

109/09/23

發證日期

104/09/23

許可證種類

製　劑

舊證字號

醫療器材級數

通關簽審文件編號

DHA05202655001

中文品名

敏立紓凝膠

英文品名

Mirvaso 3mg/g Gel(Brimonidine)

適應症

適用於成人病患，作為酒糟鼻臉部紅斑的症狀治療。

劑型

393外用凝膠劑

包裝

一千公克以下塑膠軟管裝
2g、10g及30g塑膠軟管裝

藥品類別

06須由醫師處方使用

管制藥品分類級別

主成分略述

BRIMONIDINE TARTRATE

限制項目

02輸　入

申請商名稱

0941001100 香港商高德美有限公司台灣分公司

申請商地址

台北市大同區承德路一段17號9樓之4、17號9樓之5、17號9樓之6

主製造廠
製造廠名稱	F150143100 LABORATOIRES GALDERMA.
製造廠廠址	ZONE INDUSTRIELLE-MONTDESIR 74540 ALBY SUR CHERAN FRANCE
製造廠公司地址	TOUR EUROPLAZA-LA DEFENSE 4,20 AVENUE ANDRE PROTHIN 92927 LA DEFENSE CEDEX FRANCE
製造廠國別	FRANCE	製程

CCC號列

藥理治療分類

敏立紓凝膠仿單詳細資料

衛部藥輸字第026550號

1. 藥品名稱

Mirvaso 3 mg/g凝膠

醫師處方藥品

2.組成

1克的凝膠含3.3 mg brimonidine，相當於5 mg brimonidine tartrate。

具有已知作用的賦形劑：

1克的凝膠含1 mg methylparahydroxybenzoate (E218)及55 mg丙二醇。

有關賦形劑完整資料，請參閱第6.1節。

3. 劑型

凝膠。

白色至淡黃色不透明水性凝膠。

4. 臨床特性

4.1 適應症

Mirvaso適用於成人病患，作為酒糟鼻臉部紅斑的症狀治療。

4.2 用法用量與給藥方式

用法用量

每24小時塗抹一次，時間以病患方便為準，直到臉部紅斑症狀消失。

最大每日建議劑量為總重量1 g的凝膠，分成5小份豆狀份量均勻塗抹。

特殊族群

老年病患

Mirvaso用於65歲以上病患的經驗有限(亦請參閱第4.8節)。

兒童族群

目前尚未確立Mirvaso使用於兒童與18歲以下青少年的安全性與療效。並無任何相關資料。

因為有嚴重的全身性安全風險，因此Mirvaso禁用於未滿2歲的兒童(請參閱4.3節)。在2至12歲的年齡群組中，亦曾發現有brimonidine全身性吸收的相關安全性疑慮(請參閱第4.9節)。Mirvaso不應用於2至18歲的兒童或青少年。

給藥方式

僅供皮膚使用。

在臉部5個區域的皮膚各塗抹少量豆狀份量的藥品：額頭、下巴、鼻子、兩頰。

Mirvaso應平滑且平均地塗抹於整個臉上形成一薄層，但需避開眼睛、眼瞼、嘴唇、嘴巴及鼻內黏膜。Mirvaso僅應塗抹於臉部。

塗抹此藥品後應立即洗手。

Mirvaso可與其他皮膚藥品併用，以治療酒糟鼻的發炎病灶，並可與化妝品同時使用。這些藥品不應於每天塗抹Mirvaso前立即塗抹；應等到Mirvaso吸收後才能再行塗抹。

4.3 禁忌症

對活性物質或第6.1節中所列之任何賦形劑過敏。

未滿2歲的兒童。

接受單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如：selegiline或moclobemide)治療的病患以及正在使用影響正腎上腺素傳輸之三環(如imipramine)或四環(如maprotiline、mianserin或mirtazapin)抗憂鬱劑的病患。

4.4 特殊警語及使用注意事項

Mirvaso不應塗抹於刺激皮膚或開放性傷口處。若發生重度刺激或接觸性過敏，應停止此藥品的治療。

紅斑及潮紅： Mirvaso外用凝膠的效果在開始使用後依時間減弱。有部份患者曾被報告紅斑及潮紅會比原本的基準線更加嚴重的方式出現。大多數病例在開始治療的第2週觀察到有此現象（見4.8）。潮紅現象出現的時間取決於Mirvaso的使用時間，大約在使用後的30分鐘到幾個小時間開始出現（參見4.8節）。在大多數情況下，紅斑及潮紅會在停止使用Mirvaso後消退。如果紅斑出現惡化，應停止使用Mirvaso外用凝膠。

緩和症狀的措施，如冷卻患部及使用NSAID和抗組胺，可能有助於減輕症狀。

曾有報告在恢復Mirvaso給藥後出現加重紅斑和潮紅復發情形。

在因加重紅斑和潮紅而短暫停藥後，計畫重新恢復全臉使用Mirvaso前，應在臉部選取一個小區域施以Mirvaso至少一天作測試。告知患者不要使用超過建議的劑量和使用頻率是很重要的，應每日使用一次薄薄一層塗於臉部。

Mirvaso塗抹時不應靠近眼睛。

Mirvaso不曾在腎功能或肝功能受損的病患中進行過試驗。

應避免任何增加藥品每日塗抹量和/或提高每日塗抹頻率的情形，因為目前尚未評估過更高每日劑量或每日多次塗抹的安全性。

若病患有下列病症，與其他全身性α腎上腺素受體促進劑併用時，可能促發此類藥品的不良反應：

患有重度或不穩定型或未獲控制的心血管疾病；

患有憂鬱症、腦或冠狀動脈供血不足、雷諾氏現象、姿勢性低血壓、血栓閉塞性脈管炎、硬皮症或修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)。

本藥品含methylparahydroxybenzoate (E218)，可能導致過敏反應(可能延遲發作)，以及丙二醇，可能導致皮膚刺激。

4.5 與其他藥品的交互作用以及其他形式的交互作用

目前尚未進行有關交互作用的試驗。

Mirvaso禁用於正在接受單胺氧化酶(MAO)抑制劑治療的病患，以及正在使用影響正腎上腺素傳輸之三環或四環抗憂鬱劑治療的病患(請參閱第4.3節)。

應考慮到與中樞神經系統抑制劑(酒精、巴比妥酸鹽、鴉片類藥物、鎮靜劑或麻醉劑)產生加成或促效作用的可能性。

目前並無塗抹Mirvaso後兒茶酚胺的循環濃度資料。然而，建議若病患正在使用可能影響循環性胺類(如chlorpromazine、methylphenidate、reserpine)代謝或吸收的物質時，應特別小心。

建議在開始併用(或改變其劑量)可能與α腎上腺素受體促進劑產生交互作用或干擾其活性之全身性物質(即腎上腺素受體的促進劑或拮抗劑，如isoprenaline、prazosin，不論其劑型為何)時，應特別小心。

Brimonidine可能導致某些病患出現臨床不顯著的血壓降低。因此，如抗高血壓藥物和/或強心苷等藥品與brimonidine併用時，應特別小心。

4.6 生育力、懷孕與哺乳

懷孕

目前尚無關於懷孕女性使用brimonidine的資料，或資料相當有限。生殖毒性相關動物試驗並未顯示有直接或間接的有害影響(請參閱第5.3節)。作為預防措施，最好不要在懷孕期間使用Mirvaso。

哺乳

目前並不知道brimonidine/代謝產物是否會分泌到人類乳汁中。無法排除會對新生兒/嬰兒造成風險。Mirvaso不應於哺乳期間使用。

生育力

在動物物種中，brimonidine並未構成任何特殊的生殖或發育危險。

4.7 對駕駛與操作機械能力的影響

Mirvaso對於駕駛與操作機械能力並無影響，或影響極小。

4.8 不良反應

安全性概況摘要

最常通報的不良反應為紅斑、搔癢症、潮紅及皮膚灼熱感，在臨床試驗中這些反應共發生於1.2至3.3%的病患。這些反應通常為輕度至中度，且通常不需要停止治療。在老年受試者族群及18至65歲的受試者間，並未觀察到具有意義的安全性概況差異。

曾有上市後通報紅斑加重、潮紅及皮膚燒灼感等不良反應。

不良反應列表

表1－不良反應系統器官分類		發生率	不良反應
神經系統疾病		不常見	頭痛、感覺異常
眼部疾病		不常見	眼瞼水腫
血管性疾病		常見	潮紅
呼吸、胸腔與縱膈疾病		不常見	鼻塞
胃腸道疾病		不常見	口乾
皮膚與皮下組織疾病		常見	紅斑、搔癢症、皮膚燒灼感
不常見			痤瘡、過敏性接觸性皮膚炎、接觸性皮膚炎、皮膚炎、皮膚乾燥、皮膚疼痛、皮膚不適、丘疹性皮疹、酒糟鼻、皮膚刺激、皮膚發熱、臉部腫脹、蕁麻疹
全身性疾病與給藥部位症狀	不常見		感覺燥熱、四肢冰冷

*不良反應來自上市後通報。

疑似不良反應通報

藥品核准後的疑似不良反應通報很重要。

這讓我們能夠繼續監測藥品的效益/風險平衡。

請專業醫護人員透過國家通報系統，通報任何疑似不良反應。

4.9 藥物過量

曾通報其他α2促進劑口服使用過量後導致如低血壓、全身無力、嘔吐、昏睡、鎮靜、心搏過緩、心律不整、瞳孔縮小、窒息、肌張力低下、體溫過低、呼吸抑制及癲癇等症狀。

口服過量的治療包括支持性治療及症狀治療；應維持呼吸道暢通。

臨床研發計畫期間並無皮膚使用Mirvaso過量的案例通報。

兒童族群

1項臨床試驗的受試者中曾通報有2位幼兒不慎攝入Mirvaso後發生嚴重不良反應。這些兒童出現的症狀與先前所通報幼兒口服α2促進劑過量的症狀一致。2位兒童均通報在24小時內完全復原。

5. 藥理學特性

5.1 藥效學特性

藥物治療群組：其他皮膚製劑、其他皮膚用藥，解剖治療化學分類碼(ATC code)：D11AX21。

作用機轉

Brimonidine為高度選擇性之α2腎上腺素受體促進劑，對α2腎上腺素受體的選擇性較α1腎上腺素受體高1000倍。

藥效學作用

高度選擇性α2腎上腺素受體促進劑塗抹於臉部皮膚可直接使皮膚血管收縮，減少紅斑。

臨床療效與安全性

已在2項相同設計之隨機分配、載體對照盲性臨床試驗中，證實Mirvaso用於治療中度至重度酒糟鼻臉部紅斑的療效。中度至重度紅斑定義為臨床紅斑評估(CEA)量表及病患自我評估(PSA)量表均達第3級以上。試驗對象為553位18歲以上的隨機分配受試者，接受Mirvaso或載體每天1次治療達4週。在這些受試者中，539位完成29天的治療且資料可包含於第29天執行的療效分析，其中大多數為18至65歲間的白人。

主要指標以複合成功(composite success)表示，亦即第29天時在基期CEA分數及基期PSA分數均降低2個等級的受試者。2項臨床試驗的結果均證實每天塗抹1次達29天時，Mirvaso減少酒糟鼻臉部紅斑的效果顯著高於(p < 0.001)載體凝膠(主要指標，請參閱表2)。針對基期第1天達到重度紅斑的病患亞群(亦即CEA或PSA等級為4的受試者，佔隨機分配受試者的26%)，第29天時主要指標的結果與在整個族群中觀察到的結果類似(請參閱表3)，且2項試驗合併後達到統計上顯著(p = 0.003)。此外，對於整個族群，證實Mirvaso在第1天首次塗抹後30分鐘時達到快速產生具臨床意義之初步效果(在CEA及PSA中1個等級的複合成功) (次要指標，試驗1為27.9%及6.9%，試驗2為28.4%及4.8%)，以及在第29天達到具臨床意義之效果(在CEA及PSA中1個等級的複合成功) (第三指標，請參閱表4)，在統計上顯著優於(p < 0.001)載體凝膠。

CEA及PSA的定義如下：

CEA：臨床紅斑評估：0 =皮膚白晰無紅斑跡象、1 =幾近白晰；輕微發紅、2 =輕度紅斑；明確發紅、3 =中度紅斑+顯著發紅及4 =重度紅斑+嚴重發紅

PSA：病患自我評估：0 =無發紅、1 =極輕度發紅、2 =輕度發紅、3 =中度發紅及4 =重度發紅

表2：在CEA及PSA中均改善2個等級的受試者百分比第29天成功			試驗1				試驗2
Mirvaso凝膠n = 127		載體凝膠 n = 128			Mirvaso凝膠n = 142			載體凝膠 n = 142
塗抹後 3小時	31.5%			10.9%		25.4%			9.2%
塗抹後 6小時	30.7%			9.4%		25.4%			9.2%
塗抹後 9小時	26.0%			10.2%		17.6%			10.6%
塗抹後 12小時	22.8%			8.6%		21.1%			9.9%
第29天p值	<0.001			-		<0.001			-

表3：基期第1天達重度紅斑(CEA或PSA第4級)且在CEA及PSA中均改善2個等級的受試者百分比第29天成功		試驗1 + 試驗2
Mirvaso凝膠n = 79		載體凝膠n = 63
塗抹後 3小時	22.8%		9.5%
塗抹後 6小時	26.6%		7.9%
塗抹後 9小時	20.3%		11.1%
塗抹後 12小時	21.5%		4.8%
第29天p值	0.003		-

表4：在CEA及PSA中均改善1個等級的受試者百分比第29天成功			試驗1				試驗2
Mirvaso凝膠n = 127		載體凝膠 n = 128			Mirvaso凝膠n = 142			載體凝膠 n = 142
塗抹後 3小時	70.9%			32.8%		71.1%			40.1%
塗抹後 6小時	69.3%			32.0%		64.8%			43.0%
塗抹後 9小時	63.8%			29.7%		66.9%			39.4%
塗抹後 12小時	56.7%			30.5%		53.5%			40.1%
第29天p值	<0.001			-		<0.001			-

在29天期間並未觀察到Mirvaso使用中在快速耐受性或反彈效應(停止治療後基期紅斑惡化)等方面有具臨床意義的趨勢。

一項449位病患接受連續治療長達1年的長期開放性試驗結果，證實慢性使用Mirvaso安全且有效。使用第1個月的每日紅斑減少量(以CEA及PSA量表測量)與對照試驗中觀察到的結果類似，且減少量可維持長達12個月，效果並未隨時間而明顯消失。本試驗中的整體不良反應發生率如上方表1所示，最高的發生率出現於開始使用後29天內。無任何不良反應的發生率隨時間增加，且無任何證據顯示長期使用Mirvaso會使得發生任何特定類型之不良反應的風險升高。

不曾針對Mirvaso與其他藥品併用治療酒糟鼻發炎性病灶，進行過系統性的研究。然而，在長期開放性試驗中，Mirvaso用於相關次族群(試驗中有131/449位病患併用酒糟鼻藥品)以治療酒糟鼻發炎病灶的療效與安全性(如上所述)並未因併用化妝品或其他藥品(例如：外用metronidazole、外用azelaic acid及口服四環類藥物，包括低劑量doxycycline)而受影響。

5.2 藥物動力學特性

吸收

在一項臨床試驗中，針對24位患有酒糟鼻臉部紅斑的成人受試者，評估Mirvaso中brimonidine的吸收。所有納入的受試者均接受單日眼球滴入0.2%的brimonidine眼藥水，之後每天1次皮膚塗抹Mirvaso 29天(全身性暴露的個體內比較)。在試驗第1天，所有受試者每隻眼睛均滴入1滴0.2%眼藥水，在24小時內每8小時滴藥1次(共3劑)。

在多次臉部皮膚塗抹Mirvaso後，並未觀察到整個治療期間有血漿藥物累積：最高平均(±標準差)血漿最大濃度(Cmax)及0至24小時曲線下面積(AUC0-24 hr)分別為46 ± 62 pg/mL及417 ± 264 pg.hr/mL。這些數值顯著(2倍)低於單日眼球滴入0.2% brimonidine眼藥水後觀察到的濃度。

分佈

不曾針對brimonidine的蛋白質結合進行試驗。

代謝

Brimonidine大量在肝臟中代謝。

排泄

尿液排泄為brimonidine及其代謝產物的主要排除路徑。

5.3 前臨床安全性資料

根據有關安全性藥理學、重複劑量毒性、基因毒性、致癌可能性、生殖與發育毒性等常規研究的非臨床資料，並未發現對人體有任何特殊危害。

6. 藥劑特性

6.1 賦形劑

卡波姆(Carbomer)、對羥基苯甲酸甲酯(Methylparahydroxybenzoate) (E218)、苯氧乙醇、甘油、二氧化鈦、丙二醇、氫氧化鈉、純水

6.2 不相容性

不適用。

6.3 有效期限

2年。

6.4 儲存之注意事項

請勿儲存於超過25°C的環境。

請勿冷凍。

6.5 包裝材質與內容物

聚乙烯(PE)/共聚物(Copolymer)/鋁(Al)/ 共聚物(Copolymer)/聚乙烯(PE)材質之複合塑膠管附有高密度聚乙烯(HDPE)材質之頂部及聚丙烯(PP) 材質之防兒童開啟管蓋。

包裝大小：1管2g、10 g或30 g。

6.6 棄置之注意事項

無特殊規定。

藥商名稱：香港商高德美有限公司台灣分公司

藥商地址：台北市103承德路一段17號9樓之4-6

電話：0800-200-212

製造廠：

LABORATOIRES GALDERMA

Z.I Montdésir

74540 Alby-sur-Chéran

FRANCE

仿單修訂日期：2016年3月

西藥、醫療器材、含藥化粧品許可證查詢

	許可證字號	有效日期	中文品名	英文品名	申請商	製造廠
1	衛署藥製字第047314號	109/06/03	"派頓" 白治寧眼藥水0.2%	BRIMO OPHTHALMIC SOLUTION 0.2% "PATRON"	臺灣派頓化學製藥股份有限公司	臺灣派頓化學製藥股份有限公司
2	衛署藥製字第056663號	110/08/08	"景德"愛明定點眼液0.15%	Almidine Ophthalmic Solution 0.15% "Kingdom" (Brimonidine)	景德製藥股份有限公司	景德製藥股份有限公司桃園廠
3	衛署藥製字第056700號	105/09/26	"景德"愛苜明點眼液0.2%	Almonine Ophthalmic Solution 0.2% "Kingdom" (Brimonidine)	景德製藥股份有限公司	景德製藥股份有限公司桃園廠
4	衛署藥輸字第022635號	108/10/18	艾弗目眼藥水０．２％	ALPHAGAN OPHTHALMIC SOLUTION 0.2%	台灣愛力根藥品股份有限公司	ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND
5	衛署藥輸字第023695號	107/04/08	艾弗目P無菌眼用液劑 0.15%	ALPHAGAN P OPHTHALMIC SOLUTION 0.15%	台灣愛力根藥品股份有限公司	ALLERGAN SALES, LLC
6	衛署藥輸字第024211號	109/04/27	愛爾康衛目明點眼液0.2%	BRIMONIDINE TARTRATE OPHTHALMIC SOLUTION 0.2%	瑞士商愛爾康大藥廠股份有限公司台灣分公司	ALCON RESEARCH LTD.
7	衛署藥輸字第024294號	109/09/07	康皕庚眼用液劑	COMBIGAN EYE DROPS	台灣愛力根藥品股份有限公司	ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND
8	衛部藥輸字第026550號	109/09/23	敏立紓凝膠	Mirvaso 3mg/g Gel(Brimonidine)	香港商高德美有限公司台灣分公司	LABORATOIRES GALDERMA.
9	衛部藥輸字第026610號	109/08/26	溴摩尼啶酒石酸	Brimonidine Tartrate	台灣荃新股份有限公司	INDOCO REMEDIES LTD.

治療酒糟藥物-Brimonidine(Mirvaso/敏立紓凝膠)

作用機轉

Mirvaso(brimonidine)的副作用與注意事項

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給藥方式

禁忌症

特殊警語及使用注意事項

Brimonidine與其他藥品的交互作用

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Brimonidine可能的不良反應

1. 安全性概況摘要

2. 上市後藥品不良反應通報

3. 不良反應列表

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