皮膚科 王修含 醫師
以下是Yahoo奇摩知識+的提問：
http://tw.knowledge.yahoo.com/question/question?qid=1009032906165
Question: 我是藥學系學生，對於藥理學和微生物免疫學讀起來似有障礙，念不起來。藥理學是抗生素那邊，一下30s一下50s還有DNA干擾用藥那邊，機轉根本稿不懂，感覺好複雜…
Ans:
抗生素(antibiotics)是人類用來對抗細菌的重要武器，但抗生素使用越頻繁，細菌也愈容易發展出抗藥性。因此，抗生素的使用最高原則是：「不用則已，一用就要克敵致勝！」 能不動用抗生素就解決病症是最好的狀況，但若一旦使用，就需針對感染源菌種對症使用足夠的時間，避免產生抗藥菌種(在治療期間，不可隨意停藥，以免造成抗藥性)。
最不應該發生的狀況，就是「濫用抗生素」，例如針對病毒性上呼吸道感染的感冒，卻使用抗生素來治療，不但徒增肝腎功能的負擔，也平白增加抗藥性菌種的發生，因為「病毒」不是「細菌」，使用治療細菌感染的抗生素藥物無效！
根據國家衛生研究院何曼德院士、生物統計組熊昭主任，以及前健保局長張鴻仁教授進行的台灣抗生素使用調查報告，國內門診用量前五名的抗生素如下，這五種皆為窄效型的第一線抗生素，共佔了門診抗生素使用量約75%：
胺青黴素(amoxicillin及ampicillin)、
第一代頭孢子菌素(cephalosporins)、
四環黴素類(tetracyclines)、
大環內酯類(macrolides)、
葉酸抑制類 (磺胺複方劑)(trimethoprim/sulfa drug)
(資料來源：
1. 何曼德，LC McDonald，楊采菱等：1998年台灣地區之抗生素抗藥性監測。感控雜誌 2000:10:277-93
2. 全國微生物抗藥性監測計畫(Taiwan Surveillance of Antimicrobial Resistance; TSAR)
楊采菱 國家衛生研究院 臨床研究組，發表於2005年感染控制雜誌第15卷第5期)
從抗生素的藥理學(pharmacology)機轉來看，對抗細菌的抗生素可簡單分為兩大類，一類可用來殺死細菌，稱為殺菌性 (bactericidal/ bacteriocidal)抗生素，另一類雖無法殺死細菌，但可抑制細菌的生長，然後藉由人體的免疫系統來消滅細菌，稱為抑菌性 (bacteriostatic)抗生素。殺菌性抗生素對 抗細菌的治療能力不一定比抑菌性抗生素表現得好。
殺菌性與抑菌性這兩類抗生素的作用機制都是針對細菌的生理特性而設計，細菌(bacteria)是一種具有細胞壁、細胞膜的生物，其生長繁殖需要合成蛋白質和核酸 (nucleic acid) (包括去氧核糖核酸DNA與核糖核酸RNA)，而且透過代謝葉酸(folic acid)完成生理機能，抗生素可破壞這些結構與生化反應，達到對抗細菌的治療效果。
一、 干擾細菌細胞壁(cell wall)合成的抗生素：
1. 抑菌性(bacteriostatic)抗生素：抗結核菌的乙胺丁醇(ethambutol)為抑菌性抗生素，常與其它抗生素搭配防治結核病。
2. 殺菌性(bactericidal)抗生素：
其它干擾細胞壁合成者，大多為殺菌性(bactericidal)抗生素，例如：
(1) 具有β-內醯胺環 (乙內醯胺環，β-lactam)的抗生素，共有四大類：
A. 青黴菌素/盤尼西林類(penicillins)：
青黴素是人類最早發現的抗生素，英國人Alexander Fleming於 1928年就已發現盤尼西林，到目前為止，青黴素仍為臨床上常用的藥物之一，皮膚科醫 師仍然利用青黴菌(penicillin)治療梅毒。此藥使用時需注 意造成過敏性休克的可能性。胺青黴素(amoxicillin/amoxycillin 阿莫西林/羥氨芐青黴素）及ampicillin(氨芐青黴素)為廣效性的盤尼西林類抗生素，適用於葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌等感染症。
雙合黴素(安滅菌®，Augmentin)算是青黴素類的特殊產品，屬於廣效性抗生素，Augmentin 1 克錠劑含有875 毫克amoxycillin (amoxycillin trihydrate)與125 毫克的clavulanic acid (potassium clavulanate 克拉維酸)。針對具有乙內醯胺環酶(β-lactamase)，而能分解乙內醯胺環(β-lactam)抗生素的抗藥性菌種研發，因為 clavulanate 可抑制 β-lactamase的活性。Augmentin 口服錠劑為每日服用二次，適用於多種細菌感染，包括革蘭氏陽性的化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌( Staphylococcus epidermidis)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、單核細胞增多性李斯特氏桿菌（Listeria monocytogenes)、梭菌屬細菌(Clostridium species)，以及格蘭氏陰性菌的流行性感冒桿菌(Hemophilus influenzae)、大腸桿菌(Escherichia coli)等。
B. 頭孢菌素 (cephalosporins)：
一般按照研發時序與殺菌範圍，將頭孢菌素類抗生素分類為第一代、第二代、第三代和第四代頭孢菌素。
第 一代頭孢菌素不一定遜於第四代頭孢菌素，需視感染源菌種而定，愈早研發的頭孢菌素對革蘭氏陽性(Gram positive)球菌效果愈好，愈新的頭孢菌素則對革蘭氏陰性桿菌有療效。一般毛囊炎、蜂窩性組織炎、疔瘡等皮膚感染，多因革蘭氏陽性菌感染所致，例如 金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、鏈球菌(Streptococcus)等，所以皮膚科醫師最常使用的頭孢菌素為第一代，但內科加護病房常見的感染菌種，常需考慮革蘭氏陰性(Gram negative)桿菌，因此內科醫師遇到這種情況，常使用第三代以上的頭孢菌素。
C. 單環菌素/單環胺基類 (monobactams)：
此類抗生素主要殺菌範圍是嗜氧性革蘭氏陰性桿菌，殺菌強度與第三代頭孢菌素相似，但對於中樞神經系統的穿透性不佳。
D. 碳青黴烯類/碳醯胺基類 (carbapenems)：
此 抗生素包括亞胺硫黴素(imipenem，又稱伊米配能、亞胺培南、Imipemide)、美洛培南(meropenem，又稱美羅培南，商品名稱為 Mepem® 美平乾粉注射劑)，兼具青黴菌素與頭孢菌素的特性，為廣效性抗生素，僅有少數抗藥菌種，是目前最強效的抗生素之一，算是目前對抗細菌的最後一道防線，也 就是「最後一線的抗生素」，很少使用於單純性的皮膚感染。
(2) 萬古黴素 (vancomycin)：
具 有糖肽 (glycopeptide)的抗生素， 會導致腎毒性與耳毒性，也是屬於最後一線的抗生素，可用於治療「抗藥性金黃葡萄球菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球 菌)」(MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus)的感染，但目前已出現抗藥菌株「萬古黴素抗藥性腸球菌」(VRE, vancomycin-resistant enterococcus)。
(3) 枯草菌素 (bacitracin)：
早自1948年就被美國FDA核准使用，在皮膚科方面多製造成外用藥膏的劑型。枯草菌性可干擾C55-異戊二烯焦磷酸(C55-isoprenyl pyrophosphate)的去磷酸化(dephosphorylation)，影響細菌細胞壁上的肽聚醣(peptidoglycan)合成，進而使細菌死亡。
二、 破壞細菌細胞膜通透性/完整性(cell membrane permeability/ integrity)的抗生素：
多粘菌素B(polymyxin B)，此為多粘菌素B1與B2(polymyxin B1 & B2)的混合物，屬於陽離子性清潔劑(cationic detergent)，可與細菌細胞膜上的磷脂質(phospholipids)強烈作用，破壞細胞膜的完整性。三、 抑制細菌合成蛋白質(protein synthesis)
核糖體(ribosome)是細菌合成蛋白質的工廠，這個工廠是由30S與50S兩個子單元組合而成的，所以藉由攻擊30S或50S的核糖體子單元，可破壞細菌合成蛋白質的能力。1. 抑菌性(bacteriostatic)抗生素：
(1) 攻擊30S次單元的抗生素：
治療青春痘常用的四環黴素類抗生素(tetracyclines)，
例如四環黴素(tetracycline), 氧羥四環黴素(doxycycline，又稱為強力黴素、德霸黴素), 二甲胺四環素(minocycline，又稱為美滿黴素/米諾環素)
(註：minocycline對於麻瘋桿菌為殺菌性抗生素)
請參考「治療青春痘的口服抗生素藥物--四環黴素doxycycline, minocycline, tetracycline」
http://www.skin168.net/2012/09/acne-treatment-tetracyclines.html
(2) 攻擊50S次單元的抗生素：
A. 氯黴素(chloramphenicol)：
此藥毒性較強，目前多用於外用藥
B. 大環內酯類(macrolides)：
包括紅黴素(erythromycin), 克拉黴素(clarithromycin), 阿奇黴素(azithromycin)
註： 雖然大環內酯類抗生素通常為抑菌性效果，但克拉黴素(clarithromycin)對於流行性感冒桿菌(Hemophilus influenzae), 麻瘋病(leprosy), 肺炎雙球菌(Streptococcus pneumoniae), 淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae)的表現為殺菌性抗生素)
C. 克林達黴素(clindamycin，又稱為利達信黴素)：
屬於林可胺類(lincosamides，又稱為林可酰胺類)抗生素，在皮膚科常用於青春痘的外用藥劑。
D. 莫匹羅星(mupirocin)：
可 抑制格蘭氏陽性細菌，雖屬抑菌性抗生素(bacteriostatic)，但在高濃度狀態下，可表現殺菌性 (bactericida)l的效果，因此可利用此特性，製成高濃度的皮膚、 黏膜外用藥，例如「百多邦黴素軟膏」(Bactroban®)，此藥對於細菌 的異白胺醯-tRNA合成酶(isoleucyl-tRNA synthetase，又稱為異亮氨酰-tRNA合成酶)具有選擇性結合的效果，所以會阻止白胺酸(isoleucine)合成到細菌的蛋白質內，達成殺 菌作用。
2. 殺菌性(bactericidal)抗生素：
氨基糖苷類(aminoglycosides) 可抑制30S次單元，這類的抗生素提煉自不同的菌屬包括：
(1) 鏈黴菌(Streptomyces)菌屬：
鏈黴素(streptomycin), 新黴素(neomycin), 巴龍黴素(paromomycin), 妥布黴素(托不拉黴素，tobramycin), 卡那黴素(kanamycin)，其中的鏈黴素(streptomycin)為治療結核病的第二線藥物。
卡那黴素(kanamycin)又可修改化學結構，形成丁胺卡那黴素(阿米卡/康欣黴素，amikacin), 全黴素(又稱為地貝卡星/達苄/雙去氧卡那黴(霉)素，dibekacin);
(2) 小單孢菌屬(Micromonospora)：
慶大黴素(gentamycin/gentamicin，又稱為全達/健達/見大/見達黴素), 西梭黴素(sisomicin，又稱為西索米星、西梭米星、西索黴素、西蘇黴素、紫蘇黴素);
慶大黴素(gentamycin/gentamicin)修改化學結構，形成異帕黴素(isepamicin，又稱為依克沙黴素、異帕米星、異帕沙星、硫酸異帕米星);
西梭黴素(sisomicin)修改化學結構，可合成奈替黴素(netilmicin，又稱奈替米星、乙基紫蘇黴素、乙基西梭黴素、硫酸乙基西梭黴素、立菌剋星、立刻菌星)。
長期使用口服或注射氨基糖苷類抗生素，會造成腎毒性與耳毒性，
腎毒性的表現：腎小管損傷或急性壞死，但通常不會影響腎小球。可出現蛋白尿、血尿、腎功能降低等症狀。
耳毒性的表現：
(1) 耳蝸聽神經受損，會出現耳鳴、聽力減退、永久性耳聾等症狀。
(2) 前庭功能受損，會出現眩暈、噁心、嘔吐、視力減退、眼球震顫、平衡能力失調、步態不穩
以上各種氨基糖苷類抗生素中，皮膚科醫師較常使用其外用製劑，可避免腎毒性與耳毒性：
新黴素(neomycin)：製成皮膚外用藥膏，但此藥發生過敏性接觸性皮膚炎的機會較高，有些皮膚科醫師會避免使用。
慶大黴素(gentamycin/gentamicin)：皮膚外用藥膏，皮膚感染的常用藥物。
四、 抑制DNA合成 (DNA synthesis)：屬殺菌類(bactericidal)抗生素
例如metronidazole (美鞭達挫、硝基嘧唑乙醇)，此抗生素的硝基(nitro group)會被硫鐵蛋白(ferredoxin)還原，進而破壞DNA的螺旋結構(helical structure)，所以可抑制核酸的合成。此藥可用於治療寄生蟲感染，在皮膚科亦可使用外用劑型(例如柔潔，Metrogel®)，治療酒糟(酒渣， 又稱玫瑰斑)。五、 抑制DNA旋轉酶(促旋酶，DNA gyrase)：屬殺菌類(bactericidal)抗生素
例如喹諾酮類(quinolones)，此藥具有光敏感性，氟喹諾酮類(fluoroquinolones)口服藥可用於治療皮膚的綠膿桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)感染，例如嚴重的綠膿桿菌性毛囊炎(Pseudomonas folliculitis)。六、 抑制訊息RNA (mRNA)的轉錄(transcription)：
屬殺菌類(bactericidal)抗生素例如立復黴素(rifampin，又稱為立泛黴素)，藉由抑制依賴於DNA的RNA聚合酶
(DNA-dependent RNA polymerase)達到目的。此抗生素通常合併其它藥物，用於治療肺結核(tuberculosis)、麻風病(leprosy)。
立復黴素(rifampin)亦可用於治療與預防奈瑟氏腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis) 的感染，此菌會造成奈瑟氏腦膜炎(Neisseria meningitis)、流行性腦脊髓膜炎(meningococcal meningitis )、腦膜炎球菌血症(acute meningococcemia)，有時伴隨全身皮膚瀰漫性的皮疹、紫斑與皮膚血管梗塞，可發生猛爆性的大流行，好發於舞廳、軍營等擁擠的場所，民國90 年在成功嶺服役的士兵，即因感染流行性腦脊髓膜炎，在發燒、神志不清轉送醫院急診室，約三小時後即不治死亡。
七、 抑制葉酸代謝(folic acid metabolism)：
屬抑菌類(bacteristatic)抗生素細菌為了生存，需要藉由「對胺基苯酸」(p-aminobenzoic acid)自行合成製造DNA所需的葉酸與四氫葉酸，而人類則可由食物中攝取葉酸。所以若能投與抑制葉酸合成的藥物，便可抑制細菌的生長，但人體卻仍可進行正常生理機能的運作。
磺胺類抗生素(sulfa drug)是具有磺醯胺(sulfonamide)結構的抗生素，磺胺類藥物分子具有類似「對胺基苯酸」的架構，所以可與對胺基苯酸競爭二氫喋呤合成酶 (dihydropteroate synthetase，縮寫為DHPS)，讓細胞無法自行合成葉酸，進而抑制細菌的葉酸代謝。
A. 磺胺甲噁唑-甲氧芐啶(Trimethoprim–Sulfamethoxazole，縮寫為TMP-SMX或TMP-SMZ)：
此 藥物的TMP分子，結構類似葉酸的「蝶啶」(pteridine)，可抑制細菌的二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)作用，抑制細菌合成二氫葉酸(dihydrofolic acid)，但幾乎不影響人體的二氫葉酸還原酶。此藥除了治療多種細菌感染之外，對於受到人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV)病毒感染的愛滋病患，此藥亦可用於預防卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)的感染。
B. 氨苯碸 (dapsone, 二氨基苯碸 diaminodiphenyl sulfone/ diaminodiphenylsulfone，4,4'-diaminodiphenylsulfone，縮寫為DDS)：
屬 於磺基類(sulfones)藥物，結構類似於磺胺，此藥主要用於治療痲瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)感染引發的麻瘋病，亦可與鏈黴素(streptomycin)或磺胺甲噁唑-甲氧芐啶(sulfamethoxazole- trimethoprim)、 立復黴素(rifampin等藥物結合，治療軟組織深部黴菌感染所致的放射菌性足菌腫(actinomycetoma)。此藥亦可用於愛滋病患預防卡氏肺 囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia，PCP)的感染，做為TMP-SMX的替代藥物。
Dapsone 藥物尚有相當特殊的性質，對皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis)、持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum)兩種皮膚病有顯著療效，此外，對於其它多種非感染性的皮膚疾 病，例如聚會性痤瘡(acne conglobata)、壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、復發性多軟骨炎(relapsing polychondritis)、血管炎(vasculitis)、水皰症(pemphigus/pemphigoid)、扁平苔癬(lichen planus)...等諸多疾病亦有治療效果，尤其是以顆粒性白血球(granulocytes)為主的發炎性疾病，療效更為明顯。此藥藉由肝臟兩種主要 的生化途徑代謝，包括乙醯化(acetylation)與N-羥化(N-hydroxylation)，代謝過程會與多種藥物發生交互作用，例如丙磺舒 (probenecid)、立復黴素(rifampin)、西咪替丁(cimetidine)、奧美拉唑(omeprazole)、甲氧芐啶 (trimethoprim)，同時服用時需注意。
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