皮膚科 王修含 醫師
前言
最近到韓國演講時，很榮幸能坐在皮膚科雷射傳說級大師Prof. Rox Anderson旁邊，並由他擔任演講座長與介紹人，過程中得到了許多學術上的實用建議與收穫。
對皮膚科醫師而言，Rox Anderson之於皮膚科雷射的地位，就猶如台積電TSMC創辦人張忠謀先生(Morris Chang)之於半導體晶圓代工的地位，兩位都是該領域的鼻祖，也是這些科技發展過程中，改變整個世界的「奇點」(singular point)創造者，他們創造的新事物，都影響了全球數以億計的人類。
一開始只想到要把這個難得的經驗與感想永遠銘記在心，而沒有想到要把它以文字記錄下來，還好遇到鄭惠文醫師提醒，由於這是極為難得的機會，應該分享近距離與大師接觸的心得。因此在會議結束後，趁著記憶猶新，在此將與大師互動的過程和心得感想化為文字，希望能永久留存。此外，經過努力回想，並且查閱大師過去發表的論文之後，將他的演講內容擇要筆記，期望能讓他的演講啟發更多未親臨現場的醫師，進而將這些珍貴的研究發揚光大，澤被更多的皮膚科病患。
皮膚科小故事
在發表感想前，先複習一個皮膚科醫師都知道，也是所有受惠於現代皮膚科雷射科技的人，都值得了解的歷史故事：
1. 愛因斯坦在1917年即提出了雷射原理的論文，但製作困難，只流於理論推測。
2. 時間不斷流動，40幾年就過去了，直到1959年，Theodore Maiman才以紅寶石為工作介質材料，製作出歷史上的第一部雷射機器。
3. 自1963年起，皮膚科醫師開始嘗試拿「新工具」治療，然而以現在的眼光回看，這些工具並不完美，很像只是「新玩具」，或是生硬地拿了砍柴的斧頭來削水果。紅寶石雷射、氬氣雷射、二氧化碳雷射紛紛上場治療皮膚問題，但熱傷害常造成可怕的肥厚性疤痕與皮膚色素異常。
到這個階段，不管是治療皮膚疾病，或是處理皮膚不美觀的色素，都會落入「魚與熊掌不可兼得」的困境，把不想要的疾病或色素斑、血管瘤打掉，卻留下難看可怕的疤痕，實在讓醫師和病人都難以抉擇。
時間持續流動，20年的光陰一下又過去了，皮膚科雷射技術仍無大幅變化。值得慶幸的是，在1983年，麻省理工學院物理系畢業，時年僅有33歲的哈佛大學Rox Anderson醫師提出「選擇性光熱分解」(selective photothermolysis)理論，並發表在Science期刊，可參見Science 1983;220(4596):524-7. doi: 10.1126/science.6836297.
這個重大研究突破，就像在漫漫黑夜中打開一盞明亮的巨型探照燈，讓皮膚雷射醫學開始指數性發展。從此皮膚科醫師可以要打斑，就只打斑，要打血管瘤，就只打血管瘤，不會有疤痕這個猶如「達摩克利斯之劍」的可怕後遺症，懸在病人的頭頂。這個劃時代的研究，啟蒙了之後所有應用皮膚科雷射的醫師和工程師們，也造福了全世界，迄今可能已有數以「億」計的患者與求美者受惠。
中國古語有云：「天不生仲尼，萬古如長夜。」在皮膚科雷射領域，也有類似的現象。當年1983年的論文距離現在已有40年，但我仍然很幸運地找到這篇大作且保存起來。在我心目中，Prof. Rox Anderson就是啟蒙我進入皮膚科雷射領域的大師，在欽佩他的貢獻之餘，只能把他視為教科書上的傳說級人物，私淑而無法親身接觸與請益。
註：
1. 「選擇性光熱分解」（selective photothermolysis）的原理，可以參考這篇文章的簡介https://www.skin168.net/2013/10/laser-ipl-radiofrequency-plasma-skin.html
2. Prof. Rox Anderson同時也是飛梭雷射、冷凍減脂技術的發明者。
緣起
今年很榮幸再度受韓國皮膚科醫學會(Association of Korean Dermatologists, AKD)和韓國皮膚雷射大師Dr. Geun-Soo Lee的邀請，到兩年一度的亞洲皮膚科國際大會Korea Derma發表兩個演講，講題分別是電波拉皮和皮秒雷射：
1. Methods to improve the safety and efficacy of monopolar radiofrequency for skin rejuvenation (2023.6.23)
2. Enhancing the results of picosecond and nanosecond laser by safely amplifying the photoacoustic effect: Physical analysis with clinical validation (2023.6.24)
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| 與韓國皮膚科雷射大師Dr.Geun-Soo Lee合影 |
與大師互動的過程
在開會前看到大會議程表上，我的皮秒雷射演講被分配到最大的講堂，並且由Prof. Rox Anderson擔任座長，平時演講不會緊張的我，開始焦慮起來，擔心會被大師的「十萬伏特」電得「金光閃閃」，畢竟座長是皮膚科雷射的「祖師爺」，也是我衷心景仰已久的雷射導師。於是在抵達首爾後，也是演講前的兩個晚上，把早已滾瓜爛熟，在台灣和其他國外會議上已經報告過多次的投影片，再度精煉和準備，甚至坐著面對旅館書桌就睡著了，直到天亮才突然驚醒。
演講當天進入會場，發現我的座位，被安排在Prof. Rox Anderson的旁邊，而且就在演講台上與其他講師一字排開，相當隆重與盛大，這個氣氛讓我更加緊張了。在準備上場前，在台上聆聽其他講師，包括台灣皮膚科大師黃柏翰醫師精彩的演講，此時我用眼睛餘光觀察Prof. Rox Anderson，發現他表情非常嚴肅，專心聽著演講，然後不停做著筆記。
時間過得很快，輪到我上台了，很榮幸由Prof. Rox Anderson親自向聽眾介紹我的簡歷，演講過程很順利，回座時Rox向我微笑，跟我說他對我的研究有興趣，有許多問題想問我。報告裏面塞了一堆物理公式和實驗，對一般人應該很枯燥，能得到大師的首肯，讓我相當地高興。後來據林政賢醫師跟我提到他在會議過程的觀察，Prof. Rox Anderson一邊聽演講還一邊點頭，應該是真的覺得有趣吧？隨後在台上他很親切地和我聊天，還跟我提到他常用高能量雷射來治療，而我演講中提到，為了兼顧治療安全和雷射能量穩定度，把雷射能量利用透鏡刻意削弱後再疊加的方法頗為特別。此外，因為我的研究涉及雷射光聲效應產生的超音波，在演講結束離座時，他特別跟我提到，雷射造成的穴蝕效應(cavitation)，是相當有前景的研究。整個聊天過程讓我收穫不少，且有如沐春風的感覺。會後許多敬仰他的各國醫師紛紛湧上講台，希望和他合影，他也很隨和地耐心一一合照，完全沒有刻版印象中神級大師的架子。受邀到大會演講的多位台灣醫師，也一起和大師合影，並邀請他日後有機會也可以到台灣訪問。
感謝眾多好友與學長姐幫我攝影
在這場我會銘記一生的演講，每個時刻和相關影像，對我個人都是非常珍貴。感謝現場與會的攝影專家林政賢醫師、超級熱心的香港張潤立醫師、在國際雷射大廠Quanta System任職高階主管的多年好友Cathy Chiu、還有台大學姐廖怡華教授、建中學長張英睿醫師，幫我捕捉了許多值得保存一輩子的瞬間影像，實在衷心感謝！
以下是本篇文章含金量最高的內容：Prof. Rox Anderson的全程演講筆記
Prof. Rox Anderson的演講極有啟發性，實在讓人非常佩服！為了避免日後忘記，也讓他的演講可以啟發更多未親臨現場的醫師，在此將他的演講內容簡述如下：
Title: New and Emerging Treatments in Dermatology
Speaker: Prof. Rox Anderson MD
Lancer Chair in Dermatology, Massachusetts General Hospital (MGH), Harvard Medical School, Boston MA, USA
Disclosures (利益揭露): 共有三項，包括Paid consultant/equity holder with ……, Patent royalties from MGH, 但第三項很有趣: I am an unpaid consultant for Everybody including you (and, vice versa )，這是大師的幽默，也是給現場醫師的福利。
1. 用基因、病毒和細胞進行皮膚治療
Prof. Rox Anderson提到這個「海嘯」即將來臨，這次COVID-19疫情開始使用的mRNA疫苗開啟了一扇大門，未來人類將可以合成任何蛋白質，此外還有嵌合抗原受體T細胞(CAR-T cells)、用於基因傳遞的designer virus將會上場，這些方法都會藉由生醫工程來結合運用。例如：
CART-T細胞已有6種取得許可證，未來還有超過30種可望用於治療實體腫瘤。
CRISPR與其它基因編輯方式，以及病毒載體，將可用於治療單基因病變造成的皮膚疾病，包括recessive dystrophic EB, erythropoietic protoporphyria。例如2022年發表的臨床試驗研究，利用皰疹病毒為載體，將第七型膠原蛋白的DNA送入細胞，進而治療recessive dystrophic epidermolysis bullosa。相關文獻可參閱Nat Med. 2022 Apr;28(4):780-788. doi: 10.1038/s41591-022-01737-y. Epub 2022 Mar 28. In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial
2. 全層皮膚的皮膚取芯針裝置(Full-thickness skin coring needle devices)
傳統上，要進行全層皮膚移植(FTSG)，必須從病人身上另一個部位割下一塊皮膚，經過處理後移植到身體另一部位(例如重視美觀的臉部)，但後果就是取皮的地方會留下疤痕，而且適合取皮的地方有限。
Prof. Rox Anderson與其團隊在2021年發表的論文，發現汽化式飛梭雷射在多次治療後，可有效地治療燒燙傷造成的肥厚性疤痕 (Ann Surg. 2021 Dec 1;274(6):e574-e580. doi: 10.1097/SLA.0000000000003576. Fractional Ablative Laser Therapy is an Effective Treatment for Hypertrophic Burn Scars: A Prospective Study of Objective and Subjective Outcomes)，小於0.5mm的小型全層皮膚傷口(full-thickness skin wounds)會快速癒合，不會出現疤痕。基於這個發現，他思考到，是否有可能利用這個原理，讓全層皮膚移植的取皮處，不會出現疤痕呢？
因此他發明一種特殊的coring needle儀器，以full-thickness micro skin tissue columns (MSTCs)的方式取皮，讓取皮部位不會留下疤痕，意謂著從此病人除了不會有疤痕的困擾之外，植皮的總面積也不再受限取皮部位的限制，可以大幅增加。而且這個方法也可以用來消除皮膚鬆弛，是皮膚抗老化研究上的進展。相關研究可參見：
Sci Adv. 2021 Oct 8;7(41):eabj0864. doi: 10.1126/sciadv.abj0864. Epub 2021 Oct 8. MagneTEskin-Reconstructing skin by magnetically induced assembly of autologous microtissue cores
Sci Rep. 2021 Jan 18;11(1):1688. doi: 10.1038/s41598-021-81179-7. Multi-faceted enhancement of full-thickness skin wound healing by treatment with autologous micro skin tissue columns
在將此科學概念落實到臨床應用時，他們的團隊一開始製作的這種取皮儀器原型，只能一次取12個skin columns，目前已進步到使用無菌的拋棄式裝置，可自動化取320個skin columns，而且在取皮後，將取的全層皮膚保留在儀器內部，然後再直接注射到需要移植的部位。
飛梭雷射可有效治療疤痕，並且讓受紫外線破壞而光老化的皮膚年輕化(rejuvenation)，但無法減緩皮膚的鬆弛。與飛梭雷射相比，這種coring needles，在改善皮膚鬆弛的效果優於飛梭雷射的作用，Prof. Rox Anderson展示了數組治療前後的案例照片佐證之。
此外，Prof. Rox Anderson也發現，如果利用coring needles或汽化式飛梭雷射，在皮膚製造許多小傷口後，隨後使用彈性繃帶(elastic adhesive dressing)將傷口封閉，可以改變皮膚收縮的方向，而不會受到原本的皮膚張力線(skin tension lines)影響，這個方法可以改善皮膚的緊緻程度，達到緊膚(skin tightening)的效果。相關研究可參見：
Lasers Surg Med. 2016 Mar;48(3):264-9. doi: 10.1002/lsm.22444. Epub 2015 Dec 2. Micro-fractional, directional skin tightening: A porcine model
Lasers Surg Med. 2018 Jan;50(1):64-69. doi: 10.1002/lsm.22748. Epub 2017 Oct 23. Significant skin-tightening by closure of fractional ablative laser holes
3. 可注射的「冰」(injectable ice)，用來影響富含脂肪的組織
目前許多人耳熟能詳的「冷凍減脂」，其實是奠基於Prof. Rox Anderson團隊在2008年發表的研究(Lasers Surg Med. 2008 Nov;40(9):595-604. doi: 10.1002/lsm.20719. Selective cryolysis: a novel method of non-invasive fat removal) 原理來自於1970年代開始發現的一連串「冰棒脂肪炎」(Popsicle panniculitis)案例報告，最早發表的案例可在這篇文獻查詢N Engl J Med. 1970 Apr 23;282(17):966-7. doi: 10.1056/NEJM197004232821709. Popsicle panniculitis.
第一台實際應用於臨床治療的儀器CoolScupting問世後，從2012年迄今，已有超過2500萬人接受過這項治療。而這項治療常見的副作用是，治療部位可能在治療後1-2個月發生暫時性感覺遲鈍(reduced sensation)的現象。因此Prof. Rox Anderson開始思考，有沒有可能找到一種注射的方式，可以發揮「選擇性冷凍減脂」(selective cryolipolysis)的效果呢？
Prof. Rox Anderson和他的團隊發明一種「冰漿」(ice slurry)配方，成份包括0.9% NaCl + 10% glycerol，可以注射到脂肪部位來破壞脂肪，在臨床前動物實驗取得良好效果後，在2021年正式發表人體研究報告Plast Reconstr Surg Glob Open. 2021 Sep 23;9(9):e3818. doi: 10.1097/GOX.0000000000003818. eCollection 2021 Sep. Injection Cryolipolysis: First-in-human Study。
一般人看到這個標題和說明，可能會想到減脂、體雕，的確如此，這個治療可以選擇性地消除脂肪組織(selective removal of fat)。但是大師的想法是超越一般人的，Prof. Rox Anderson還把腦筋動到另一個富含脂肪的組織，也就是「神經」，因為神經的髓鞘(myelin sheath)是由富含脂肪的髓磷脂(又稱髓鞘質，亦即myelin) 構成的，低溫會讓髓磷脂結晶化，讓神經失去髓鞘而無法傳遞信號，而髓鞘的修復雖然需要長期進行，但修復後即可恢復神經傳導功能。如果把這個方法注射到神經部位，就可以不會傷害神經，但卻可以達到持續性神經阻斷，也就是止痛的效果，讓這個治療不止造福愛美人士，也可以幫助苦於神經疼痛的患者。一般的止痛藥只能維持數小時，而這個方法可以維持6-8週，目前要進一步確定此法較適合治療急性疼痛或慢性疼痛？有些臨床試驗正在進行中，相關研究可參照以下文獻：
Anesthesiology. 2020 Jul;133(1):185-194. doi: 10.1097/ALN.0000000000003124. Neural Selective Cryoneurolysis with Ice Slurry Injection in a Rat Model
Sci Rep. 2022 Nov 18;12(1):19891. doi: 10.1038/s41598-022-24178-6. Fast-acting and injectable cryoneurolysis device
4. 在皮膚神經纖維瘤(cutaneous neurofibromas)惡化前就加以治療
第一型神經纖維瘤是由單基因(即neurofibromin)變異導致最常見的疾病，發生率約1/2000，其中有一半是自然發生，另一半是遺傳導致。它雖然是個良性疾病，但後期的發展可能會對病人造成極大的痛苦，包括全身突出許多腫瘤，造成嚴重毀容與身體畸形，有些電影就是以此疾病為背景拍攝，例如1980年代的「象人」(後來象人原型的患者，被診斷為另一個罕見疾病Proteus syndrome)，以及2019年上映的Chained for Life (人生束縛)、2022年宣布拍攝，由Sebastian Stan主演的《A Different Man》。
傳統上，對於早期發生的皮膚神經纖維瘤的標準療法是：忽視它(neglect)。Prof. Rox Anderson提到曾有整個家族的病人想請他治療，但因治療技術的限制，他卻愛莫能助。因此他就起心動念想要研究這個疾病，讓這些病患不再因為外表的畸形遭受痛苦。他的團隊想到一個簡單有效的方法，也就是阻斷腫瘤下方血流，讓腫瘤萎縮。為了這個目標，他們先在2021年發表了用超音波量化評估皮膚神經纖維瘤的研究，這個研究是用來評估治療效果的重要基礎，這篇研究可參見Neurology. 2021 Aug 17;97(7 Suppl 1):S32-S41. doi: 10.1212/WNL.0000000000012428. Epub 2021 Jul 6. Validating Techniques for Measurement of Cutaneous Neurofibromas: Recommendations for Clinical Trials
確立評估效果的研究方法後，他們落實讓腫瘤血管栓塞的治療方法很巧妙，也就是先用儀器輕柔地吸起病灶皮膚(gentle suction)，讓目標區域的血管充血，然後再用波長755 nm的高能量亞歷山大雷射照射血管，讓它們發生栓塞(infarction)。
他們比較了不同的能量型式(例如射頻電波RF與雷射)，以及不同的雷射波長的效果，並研究配合病灶注射化學物質(亦即deoxycholate)，評估指標包括治療效能、安全性、治療疼痛度、治療速度、是否需要高科技、對病灶的選擇性(這是Prof. Rox Anderson一貫的研究風格，也就是不傷及無辜的正常組織)……等。
Rox團隊進行了四組實驗：疼痛程度(Pain score)排序是980 nm (7分) > RF (4分) > 755 nm (3分) > Deoxycholate (2分)。以腫瘤體積變化作為效果判斷標準，排序是 RF (~35%) > 980 nm (~29%) > 755 nm (~26%) > Deoxycholate (~25%)，四組的效果其實並不會差異很大，RF組的效果也只比雷射組略高一些。
最後選定脈衝時間3ms的長脈衝亞歷山大雷射(波長755 nm)，配合病灶注射deoxycholate，這兩個方法是疼痛度最低的，而且施打雷射時同時將皮膚吸起來，讓雷射產生「光熱栓塞」(photothermal infarction)，而注射deoxycholate可造成腫瘤細胞膜裂解。目前這個研究的早期結果已有成效，期待未來研究能更加成熟，造福飽受此疾病肆虐的神經纖維瘤患者。
5. 直接治療皮脂腺的痤瘡治療
如果說前面4項研究只是少數人在意的問題，Prof. Rox Anderson目前在研究的第5項工作，可說是所有人都可能會遇到的問題，也就是「青春痘」(痤瘡)。痤瘡可能會造成皮膚疤痕，傳統的抗生素治療，目前在全球都遇到細菌抗藥性突變的挑戰，為了避免疤痕，許多病患最後都需要使用口服A酸。口服A酸雖是目前治療痤瘡的「聖藥」，但使用上仍有些限制，例如可能造成畸胎、病患須定時抽血檢驗、使用者不能捐血等不便，而光電療法雖有其效果，但常常都是短暫作用。
過度活躍的皮脂腺，是造成痤瘡惡化最重要的原因，如果能直接治療皮脂腺，就可以「直搗黃龍」。雖然2012年就有研究指出1726 nm雷射可望對皮脂腺造成「選擇性光熱分解」，但需使用「自由電子雷射」(free electron laser)，意味著這種雷射只是理論上可行，不可能應用在臨床醫療，因為當時這種雷射需使用高能量電子儲存環(high-energy electron storage ring)，例如要由美國Jefferson National Accelerator提供服務。查詢相關資料，這個提供加速器的機構全名是Thomas Jefferson National Accelerator Facility (TJNAF)，通常簡稱為Jefferson Lab或JLab，它位於美國維吉尼亞州，佔地高達214英畝，相當於87公頃，這樣的雷射裝置，成本相當高昂，無法廣為普及。
Prof. Rox Anderson花了超過十年的研究，研發了新型的1726 nm雷射，把它的體積縮小到目前皮膚科診所常用的雷射大小，而且可以在每次擊發時，監測皮膚溫度，同時兼顧安全性和有效性，雷射治療目標是大的皮脂腺，目前長期追蹤其治療效果，頗為讓人滿意。
結語
附帶一提，今年(2023年)三月，有幸獲得台灣皮膚暨美容外科醫學會彭賢禮理事長推薦，到歐洲Monaco參加AMWC年度大會並發表演講。當時聆聽來自盧森堡的Dierickx醫師報告”New Technologies and Treatment Modalities”專題時，讓我有耳目一新的感覺，其中就有提到以上Prof. Rox Anderson進行的多項研究與應用。在本次韓國會議，得以聆聽大師本尊親自闡述研究思路與研究過程的抉擇，得以更加深入了解與體會這些內容。期待這些研究在未來，能在確保安全性和有效性的情況下，廣為普及，以可負擔的費用讓所有的病患，甚至所有人類皆得以受惠。
此外，也再次感謝韓國皮膚科醫學會(Association of Korean Dermatologists, AKD)和韓國皮膚雷射大師Dr. Geun-Soo Lee的邀請，能參與每屆都是如此高水準的皮膚科與美容醫學國際大會Korea Derma，真是個人莫大的榮幸。韓國皮膚科與美容醫學的學術研究水準，是全球有目共睹的，台灣醫師在相關領域的表現，也是揚名世界的，因此近年來有愈來愈多國際會議在台灣和韓國舉辦，希望全球化的現代學術社群，能多多交流，更加精進彼此的技術，讓病患得到更高水準的治療品質。
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